Con el partido a punto 1-1 después de la prórroga, el portero del United, David de Gea, falló el penalti decisivo después de que se hubieran marcado los 21 penales anteriores, incluido el rival de De Gea, Gerónimo Rulli.
La dramática conclusión en Gdansk, Polonia, también le dio al entrenador del Villarreal, Unai Emery, un cuarto trofeo de la Europa League después de ganar tres títulos consecutivos con el Sevilla entre 2014 y 2016.
El United era el favorito para ganar la final habiendo terminado segundo en la Premier League inglesa de esta temporada, mientras que el Villarreal terminó séptimo en la Liga española.
Pero el Villarreal se defendió obstinadamente durante todo el partido, presentando al United con pocas oportunidades de gol.
Fue el equipo de Emery el que tomó la delantera justo en la marca de la media hora cuando Gerard Moreno conectó con un tiro libre de Dani Parejo: el primer gol anotado entre estos dos equipos después de sus encuentros anteriores produjo cuatro empates sin goles.
Ese fue el gol número 30 de Moreno de la temporada y vio al Villarreal liderar en el entretiempo, aunque el United casi empató antes del final del tiempo cuando un centro de Mason Greenwood fue desviado del defensa Raúl Albiol y pasó a manos de Rulli.
United consiguió el empate en la segunda mitad cuando Edinson Cavani reaccionó rápidamente tras un disparo bloqueado de Paul Pogba desde una esquina para pasar el balón a Rulli.
A pesar de disfrutar de más ocasiones durante la segunda parte, el United no pudo tomar la delantera y el partido se fue a los penaltis tras una prórroga sin incidentes.
La tanda de penaltis, sin embargo, proporcionó drama.
Los equipos se enfrentaron cara a cara antes de que Rulli detuviera el penalti de De Gea y le diera al Villarreal la victoria por 1-1 (11-10).
Fue la sexta vez en las últimas ocho competiciones que un equipo español ganó la Europa League, la competición de segunda división del fútbol europeo.